Aktenzeichen 3 Ni 17/13 (EP)
Verfahrensgang
nachgehend BGH, 6. Dezember 2016, Az: X ZR 105/14, Beschluss
Tenor
In der Patentnichtigkeitssache
…
betreffend das europäische Patent 0 694 547
(DE 695 09 173)
hat der 3. Senat (Nichtigkeitssenat) des Bundespatentgerichts auf Grund der mündlichen Verhandlung vom 8. Juli 2014 unter Mitwirkung des Vorsitzenden Richters Schramm sowie der Richter Guth, Dipl.-Chem. Dr. Egerer,Dipl.-Chem. Dr. Wismeth und Dipl.-Chem. Dr. Freudenreich
für Recht erkannt:
I. Das europäische Patent 0 694 547 wird mit Wirkung für das Hoheitsgebiet der Bundesrepublik Deutschland für nichtig erklärt.
II. Die Beklagte trägt die Kosten des Rechtsstreits.
III. Das Urteil ist gegen Sicherheitsleistung in Höhe von 120 % des zu vollstreckenden Betrages vorläufig vollstreckbar.
Tatbestand
1
Die Beklagte ist eingetragene Inhaberin des am 19. Juli 1995 beim Europäischen Patentamt angemeldeten, die Priorität der US-Patentanmeldung 281893 vom 28. Juli 1994 in Anspruch nehmenden und u.a. mit Wirkung für die Bundesrepublik Deutschland vor dem europäischen Patentamt in der regionalen Phase in der Amtssprache Englisch erteilten europäischen Patents EP 0 694 547 B1 (Streitpatent), dessen Erteilung am 21. April 1999 veröffentlicht worden ist und das vom Deutschen Patent- und Markenamt unter der Nummer 695 09 173 geführt wird. Das Streitpatent, das in vollem Umfang und hilfsweise eingeschränkt mit sechs Hilfsanträgen verteidigt wird, trägt die Bezeichnung „2-(2-Amino-1,6-dihydro-6-oxo-purin-9-yl)methoxy-1,3-propanediol derivatives“ und umfasst 18 Patentansprüche, die folgendermaßen lauten:
2
„1. The compound 2-(2-amino-1,6-dihydro-6-oxo-purin-9-yl)methoxy-3-hydroxy-1-propanyl-L-valinate or a pharmaceutically acceptable salt thereof, in the form of its (R)- or (S)-diastereomers, or in the form of mixtures of the two diastereomers.
3
2. The compound according to Claim 1 comprising said mixture containing equal amounts of its (R)- and (S)-diastereomers.
4
3. The compound according to Claim 1 wherein the pharmaceutically acceptable salt is the hydrochloride or acetate.
5
4. A compound according to Claim 1 in crystalline form.
6
5. The compound of Claim 1 which is (R)-2-(2-amino-1,6-dihydro-6-oxo-purin-9-yl)methoxy-3-hydroxy-1-propanyl-L-valinate and its pharmaceutically acceptable salts.
7
6. The compound of Claim 1 which is (S)-2-(2-amino-1,6-dihydro-6-oxo-purin-9-yl)methoxy-3-hydroxy-1-propanyl-L-valinate and its pharmaceutically acceptable salts.
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7. A compound according to Claim 5 or 6 wherein said salt is the hydrochloride.
9
8. A compound according to Claim 5 or 6 wherein said salt is the acetate.
10
9. A pharmaceutical composition comprising a compound according to any one of Claims 1 to 8 optionally including a pharmaceutically acceptable excipient or carrier material.
11
10. The pharmaceutical composition according to Claim 9 for intravenous administration.
12
11. A compound of the formula
13
wherein P1 is hydrogen or a hydroxy-protecting group and P2 is an amino-protecting group.
14
12. A process for preparing the compound 2-(2-amino-1,6-dihydro-6-oxo-purin-9-yl)methoxy-3-hydroxy-1-propanyl-L-valinate or a pharmaceutically acceptable salt or diastereomers thereof which process comprises:
15
(a) removal of an amino- and/or hydroxy-protecting group from a compound with the formula
16
wherein:
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P1 is a hydroxy-protecting group or hydrogen, P2 is an amino-protecting group, and P3 is hydrogen or P2 ; to afford the compound 2-(2-amino-1,6-dihydro-6-oxo-purin-9-yl)methoxy-3-hydroxy-1-propanyl-L-valinate or a pharmaceutically acceptable salt thereof;
18
(b) conversion of the compound 2-(2-amino-1,6-dihydro-6-oxo-purin-9-yl)methoxy-3-hydroxy-1-propanyl-L-valinate into a pharmaceutically acceptable salt thereof; or
19
(c) esterification of 2-(2-amino-1,6-dihydro-6-oxo-purin-9-yl)methoxy-1,3-propanediol (ganciclovir) or a salt thereof, with an activated derivative of L-valine; or
20
(d) condensation of an optionally substituted guanine of the formula
21
optionally in persilylated form, wherein:
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P3 is hydrogen or an amino-protecting group, with an 2-substituted glycerol of the formula
23
wherein:
24
Y1 and Y2 independently are halo, C2-7-acyloxy, C1-6-alkyloxy, or aryl(lower)alkyloxy groups, and Z is a leaving group selected from C2-7-acyloxy, methoxy, isopropyloxy, benzyloxy, halo, mesyloxy or tosyloxy; optionally in the presence of a Lewis acid catalyst, to provide the compound 2-(2-amino-1,6-dihydro-6-oxo- purin-9-yl) methoxy-3-hydroxy-1-propanyl-L-valinate; or
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(e) partial hydrolysis of the bis ester 2-(2-amino-1,6-dihydro-6-oxo-purin-9-yl)methoxy-1,3-propanediyl bis (L-valinate) or a salt thereof to afford the monoester 2-(2-amino-1,6-dihydro-6-oxo-purin-9-yl)methoxy-3-hydroxy-1-propanyl-L-valinate or a pharmaceutically acceptable salt thereof; or
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(f) diastereomeric separation of 2-(2-amino-1,6-dihydro-6-oxo-purin-9-yl)methoxy-3-hydroxy-1-propanyl-L-valinate into its (R) and (S) diastereomers.
27
13. The process of Claim 12, wherein the removal of amino- and hydroxy-protecting groups is carried out under acidic conditions.
28
14. A compound as claimed in claims 1 to 8 as a therapeutically active agent.
29
15. A compound as claimed in claims 1 to 8 as a therapeutically active agent for the treatment of antiviral and related diseases.
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16. The use of a compound as claimed in claim 11 for the preparation of a compound as claimed in claims 1 to 8.
31
17. The use of a compound as claimed in claims 1 to 8 for the preparation of pharmaceutical compositions.
32
18. The use of a compound as claimed in claims 1 to 8 for the preparation of pharmaceutical compositions for the treatment of antiviral and related diseases.“
33
Die Klägerin, die das Patent in vollem Umfang angreift, stützt ihre Nichtigkeitsklage auf die Nichtigkeitsgründe der fehlenden Ausführbarkeit und der fehlenden Patentfähigkeit. Zur Stützung ihres Vorbringens nimmt sie u. a. Bezug auf folgende Druckschriften:
34
NIK1 EP 0 694 547 B1
35
NIK2 DE 695 09 173 T2
36
NIK3 Prioritätsdokument US 281893
37
NIK4 Auszug aus DPMA-Patentregister
38
NIK5 The Merck Index Nr. 9907 (Valganciclovir), 9909 (Valine)
39
NIK6 EP 0 375 329 A2
40
NIK6a GB 8829571 (Prioritätsdokument zu NIK6)
41
NIK6b zur Patenterteilung von NIK6 vorgesehenes Druckexemplar aus der Amtsakte des Europäischen Patentamts
42
NIK6c Auszug aus dem Register des EPA betreffend EP 0 375 329
43
NIK7 Antiviral Chemistry & Chemotherapy 3 (1992) 157-164
44
NIK8 Can. J. Chem. 60 (1982) 3005-3010
45
NIK9 H. Korte, Methodicum Chimicum, Georg Thieme Verlag, Stuttgart, 1975, Bd. 5, auszugsweise S. 564-565
46
NIK10 Mutschler, Arzneimittelwirkungen, 6. Aufl. 1991, Seiten 637-638
47
NIK11 Korolkovas, Grundlagen der molekularen Pharmakologie, Thieme, Stuttgart, 1974, S. 88, 99-104
48
NIK12 von IMS Health erstelltes Datenblatt mit Umsatzzahlen von Valcyte®
49
Die Klägerin ist der Ansicht, der Gegenstand des Patentanspruchs 1 werde sowohl durch die NIK6 als auch durch NIK6a und NIK6b jeweils neuheitsschädlich vorweggenommen. Entsprechendes gelte für den Gegenstand der Patentansprüche 3, 9, 10, 12, 14, 15, 17 und 18.
50
Darüber hinaus habe die streitpatentgemäße Lösung – unter Berücksichtigung des zugrunde liegenden Problems eines dringenden Bedarfs an einer oralen Dosierungsform der vorbeschriebenen Verbindung Ganciclovir mit einer verbesserten Bioverfügbarkeit – für den Fachmann nahegelegen.
51
Insbesondere beruhe der Gegenstand des Patentanspruchs 1 nicht auf einer erfinderischen Tätigkeit gegenüber NIK6b i. V. m. dem Fachwissen, gegenüber NIK6 und NIK7, oder gegenüber NIK8 und NIK9. Entsprechendes gelte auch für die Gegenstände der weiteren Patentansprüche, so auch für das Zwischenprodukt des L-Valin-Monoesters von Ganciclovir in durch eine Aminoschutzgruppe geschützter Form gemäß Patentanspruch 11.
52
Sollte für den Fachmann – trotz fehlender experimenteller Angaben zur Diastereomeren-Trennung im Streitpatent – die Diastereomeren-Trennung mittels ihm geläufiger Routineverfahren zu bewerkstelligen sein, könnten die auf die (isolierten) Diastereomeren gerichteten Patentansprüche mangels erfinderischer Tätigkeit keinen Bestand haben. Sofern man die Lehre des Streitpatents dagegen als erfinderisch ansehe, sei diese – im Umkehrschluss – außerdem nicht so deutlich und vollständig offenbart, dass ein Fachmann sie ausführen könne.
53
Die Klägerin stellt den Antrag,
54
das europäische Patent 0 694 547 mit Wirkung für das Hoheitsgebiet der Bundesrepublik Deutschland für nichtig zu erklären.
55
Die Beklagte beantragt,
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die Klage abzuweisen, hilfsweise mit der Maßgabe abzuweisen, dass das Streitpatent die Fassung eines der Hilfsanträge 1 bis 6 gemäß Schriftsatz vom 21. Februar 2014 erhält.
57
Die jeweiligen Patentansprüche 1 der Hilfsanträge 1 bis 5 haben folgenden Wortlaut:
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Hilfsantrag 1
59
„1. Verbindung 2-(2-Amino-1,6-dihydro-6-oxo-purin-9-yl)methoxy-3-hydroxy-1-propanyl-L-valinat oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon, in Form von Mischungen der (R)- und (S)-Diastereomere.“
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Hilfsantrag 2
61
„1. Verbindung 2-(2-Amino-1,6-dihydro-6-oxo-purin-9-yl)methoxy-3-hydroxy-1-propanyl-L-valinat oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon, in Form von Mischungen der (R)- und (S)-Diastereomere, die gleiche Mengen der (R)- und (S)-Diastereomere enthalten.“
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Hilfsantrag 3
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„1. Verwendung der Verbindung 2-(2-Amino-1,6-dihydro-6-oxo-purin-9-yl)methoxy-3-hydroxy-1-propanyl-L-valinat oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes davon, in Form von Mischungen der (R)- und (S)-Diastereomere als therapeutisch wirksames Mittel.“
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Hilfsantrag 4
65
„1. Verwendung der Verbindung 2-(2-Amino-1,6-dihydro-6-oxo-purin-9-yl)methoxy-3-hydroxy-1-propanyl-L-valinat oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes davon, in Form von Mischungen der (R)- und (S)-Diastereomere, die gleiche Mengen der (R)- und (S)-Diastereomere enthalten, als therapeutisch wirksames Mittel.“
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Hilfsantrag 5
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„1. Verwendung der Verbindung 2-(2-Amino-1,6-dihydro-6-oxo-purin-9-yl)methoxy-3-hydroxy-1-propanyl-L-valinat Hydrochlorid in Form von Mischungen der (R)- und (S)-Diastereomere als therapeutisch wirksames Mittel.“
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Die Patentansprüche gemäß Hilfsantrag 6 lauten:
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„1. Verwendung der Verbindung 2-(2-Amino-1,6-dihydro-6-oxo-purin-9-yl)methoxy-3-hydroxy-1-propanyl-L-valinat Hydrochlorid in Form von Mischungen der (R)- und (S)-Diastereomere, die gleiche Mengen der (R)- und (S)-Diastereomere enthalten, als therapeutisch wirksames Mittel.
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2. Verwendung nach Anspruch 1, wobei die Verbindung in kristalliner Form vorliegt.
71
3. Pharmazeutische Zusammensetzung umfassend eine Verbindung 2-(2-Amino-1,6-dihydro-6-oxo-purin-9-yl)methoxy-3-hydroxy-1-propanyl-L-valinat Hydrochlorid in Form von Mischungen der (R)- und (S)-Diastereomere, die gleiche Mengen der (R)- und (S)-Diastereomere enthalten, gegebenenfalls mit einem pharmazeutisch annehmbaren Hilfsstoff oder Trägermaterial.
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4. Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 3 für intravenöse Verabreichung.
73
5. Verwendung nach einem der Ansprüche 1-2 als therapeutisch wirksames Mittel zur Behandlung von viralen und damit verwandten Krankheiten.“
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Die Beklagte stützt sich auf folgende Dokumente:
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NIB1 Akteneinsicht in EP 0375 329
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NIB1a Bescheidserwiderung vom 18. November 1993NIB1b geänderte Ansprüche eingegangen 23. November 1993NIB1c experimentelle Daten eingegangen 23. November 1993NIB1c Amtsbescheid vom 1. Dezember 1993
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NIB2 Statistische Analyse der Daten aus Beispiel 9 im StreitpatentNIB3 Beauchamp et al., Drugs of the Future 18(7) (1993) 619-628NIB4 Spezifikation von Valcyte®NIB5 Mitteilung EPANIB6 eidesstattliche Versicherung von Dr. Maag sowie AnlagenNIB7 Valcyte® NettoumsätzeNIB8 Auszug aus Prüfungsverfahren NIK1NIB9 Laborjournal Dr. Maag, 1992
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Sie tritt den Ausführungen der Klägerin in allen Punkten entgegen und ist insbesondere der Meinung, die vorveröffentlichten Entgegenhaltungen NIK6, NIK6a bis NIK6c könnten die Verbindung des Patentanspruchs 1 gemäß Streitpatent nicht neuheitsschädlich vorwegnehmen, da sich darin keine unmittelbare und eindeutige Offenbarung im Sinne der „Olanzapin-Entscheidung“ des Bundesgerichtshofs von Mono-L-Valin-Ganciclovir bzw. keine Lehre zu dessen Herstellung finde. Denn in NIK6 und NIK6b sei lediglich eine generische Struktur offenbart, die eine undurchschaubare Vielzahl verschiedener Verbindungen umfasse. Außerdem seien diese Dokumente im Zusammenhang mit den im Anmeldeverfahren nachgereichten Daten NIB1c zu sehen, die die sehr überraschenden Ergebnisse der erfindungsgemäßen Auswahl belegten.
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Die von der Klägerin genannten Entgegenhaltungen gäben dem Fachmann keinen Anlass, um zur Lehre des Streitpatents zu gelangen, weder jeweils allein noch im Zusammenhang mit anderen Dokumenten betrachtet. Bei der statistisch belegten, im Sinne eines „glücklichen Griffs“ überraschenden besseren Bioverfügbarkeit von Mono-L-Valin-Ganciclovir handele es sich nicht um einen bloßen Bonus-Effekt. In Bezug auf NIK7 sei außerdem festzustellen, dass hier Acyclovir-Derivate beschrieben werden, deren einzige laterale Hydroxygruppe mit jeweils einer unterschiedlichen Aminosäure verestert wurde und bei denen sich die Frage nach Mono- oder Bisveresterung strukturell gar nicht stelle. Außerdem würden in der NIK7 Moleküle mit wesentlich schlechterer oraler Bioverfügbarkeit verwendet.
80
Der in der mündlichen Verhandlung vom Senat überreichte Artikel von Michael F. Powel et al., Chemical and Enzymatic Degradation of Ganciclovir Prodrugs: Enhanced Stability of the Diadamantoate Prodrug Under Acid Conditions, Pharmaceutical Research 8 (1991) 1418-1423, enthalte ebenfalls keinen Hinweis, dass als Prodrug verabreichte Monoester gegenüber Bisestern eine verbesserte orale Bioverfügbarkeit aufwiesen, insbesondere nicht in Form pharmazeutisch annehmbarer Salze.
81
Im Übrigen lasse sich der Mono-Valin-Ester des Ganciclovirs ausgehend von der Lehre der NIK6 nicht, jedenfalls nicht ohne weiteres herstellen. Die Beklagte verweist diesbezüglich auf die eidesstattliche Versicherung des Herrn Dr. M…, ei-nem der Erfinder des Streitpatents, sowie auf Versuchsberichte aus dessen Laborjournal (vgl. NIB6 nebst Anlagen).
